La Basilique abrite la plus importante icône mariale, la Salus Populi Romani. La tradition attribue l'image à Saint Luc, Évangéliste et patron des peintres.

Le panneau en bois de cèdre (117 × 79 cm) représente la Vierge Marie à mi-corps avec l'enfant dans les bras.

La Salus et les Papes

L'icône est particulièrement chère à la piété populaire et étroitement liée à l'identité de Rome et de ses Papes.

Selon une tradition rapportée par Cesare Baronio, la Salus a été portée pendant trois jours en procession dans les rues de la ville, devant laquelle le pape Grégoire Ier (590-604) se serait recueilli en prière pour implorer la fin de la peste.

Nombreux sont les dons dédiés à l'Icône par les papes sous forme d'ex-voto : de Clément VIII (1592-1605) à Grégoire XVI (1831-1846) et Pie XII (1939-1958), les papes ont offert à l'Icône de précieuses couronnes et des joailleries, exprimant ainsi l'intercession confiée à la Salus dans les divers défis de l'époque.

Le Pape Paul V (1605-1621) fit construire la monumentale Chapelle Pauline, somptueux écrin pour la Salus Populi Romani. À cette occasion fut organisée la cérémonie solennelle de la "Translation", qui est toujours célébrée chaque dernier dimanche de janvier. La châsse originale et le couvercle en argent datant de l'époque de Paul V se trouvent aujourd'hui au Musée Historique Libérien.

Le Pape Pie XII, au cours de l'année mariale du 1er novembre 1954, honora l'icône par une procession de Sainte Marie Majeure à Saint-Pierre, où elle fut ensuite couronnée Reine avec des couronnes et des joailleries précieuses (aujourd'hui au Musée Historique Libérien).

Le pape François place ses voyages apostoliques sous la protection de la Salus, qu'il visite habituellement avant son départ et après son retour. Ce faisant, il suit une tradition des Jésuites qui, dès l'origine de la Compagnie de Jésus, ont promu le culte et distribué des copies de l'icône dans le monde entier.