La Basílica alberga el icono mariano más importante, la Salus Populi Romani. La tradición atribuye la imagen a San Lucas, evangelista y patrono de los pintores.

El panel de madera de cedro (117 × 79 cm) muestra a la Virgen de pie de medio cuerpo con el niño en brazos.

La Salus y los Papas

El icono es especialmente querido por la piedad popular y está estrechamente vinculado a la identidad de Roma y sus Papas.

Según una tradición relatada por Cesare Baronio, la Salus habría sido llevada durante tres días en procesión por las calles de la ciudad, ante la cual el Papa Gregorio I (590-604) se habría detenido en oración para implorar el cese de la plaga.

Son numerosas las donaciones que los Papas han dedicado al Icono a modo de exvotos: desde Clemente VIII (1592-1605) hasta Gregorio XVI (1831-1846) y Pío XII (1939-1958), los Papas ofrecieron al Icono preciosas coronas y joyas, expresando así la intercesión confiada a Salus en los diversos desafíos del tiempo.

El Papa Pablo V (1605-1621) hizo construir la monumental Capilla Paulina, un suntuoso cofre del tesoro para la Salus Populi Romani. Con esa ocasión se organizó la ceremonia solemne del "Traslado", cuyo aniversario aún se celebra cada último domingo de enero. Tanto el relicario original como la cubierta de plata de la época de Pablo V se encuentran hoy en el Museo Histórico de Liberiano.

El Papa Pío XII, durante el Año de María, el 1 de noviembre de 1954, honró al icono con una procesión desde Santa María la Mayor hasta San Pedro, donde posteriormente fue coronada Reina con preciosas coronas y joyas (hoy en el Museo Histórico de Liberiano).

El Papa Francisco pone sus viajes apostólicos bajo la protección de la Salus, a quien suele visitar antes de su partida y después de su regreso. Al hacerlo, se remite a una tradición de los jesuitas, que desde los orígenes de la Compañía de Jesús promovieron el culto y distribuyeron copias del icono por todo el mundo.