La décoration en mosaïque, conservée depuis le pontificat de Sixte III, se déploie dans la nef centrale et sur l'arc de triomphe, représentant l'une des plus significatives du genre et marquant le début de l'art narratif chrétien à grande échelle. Les mosaïques de la nef illustrent l'histoire du peuple juif ante et sub legem, c'est-à-dire avant et après la prescription divine des Tables de la Loi à Moïse : sur le côté gauche sont racontés les récits d'Abraham et de Jacob. En tant que précurseurs du Christ, ils représentent la croissance et l'évolution du peuple de Dieu qui, sur le côté opposé, réussit à vaincre ses ennemis sous la direction de Moïse et de Josué.
Les mosaïques de l'arc de triomphe, qui formaient à l'origine le mur frontal de l'abside, ont été presque entièrement conservées depuis 430 environ. Le thème choisi est l'enfance de Jésus, ou la révélation de Dieu à son peuple dans le Christ, fils de la Vierge Marie.