Die seit dem Pontifikat von Sixtus III. erhaltene Mosaikdekoration im Kirchenschiff und am Triumphbogen ist eine der bedeutendsten ihrer Art, und markiert den Beginn der christlichen Erzählkunst im großen Stil. Die Mosaike im Kirchenschiff illustrieren die Geschichte des jüdischen Volkes ante und sub legem, also vor und nach dem göttlichen Diktat der Gesetzestafeln an Moses. An der linken Wand werden Ereignisse aus dem Leben Abrahams und Jakobs erzählt. Als Vorläufer Christi stehen sie für das Wachstum und die Entwicklung des Gottesvolkes, dem es in den Szenen an der anderen Wand gelingt, unter der Führung Mose und Josuas, die Feinde zu besiegen.
Die Mosaike auf dem Triumphbogen, der die ursprüngliche Stirnwand der Apsis bildete, sind seit etwa 430 fast vollständig erhalten. Thema ist die Kindheit Jesu, bzw. die Offenbarung Gottes an sein Volk in Christus, Sohn der Jungfrau Maria.