La decorazione musiva, conservatasi dal pontificato di Sisto III, si dispiega nella navata centrale e sull’arco di trionfo rappresentando una delle più significative nel suo genere e segnando l’inizio dell’arte narrativa cristiana su grande scala. I mosaici della navata illustrano la storia del popolo ebraico ante e sub legem, cioè prima e dopo la dettatura divina delle Tavole della Legge a Mosè: sul lato sinistro si narrano le vicende di Abramo e Giacobbe. Quali precursori di Cristo, rappresentano la crescita e l’evoluzione del popolo di Dio che sul lato opposto riesce ad avere la meglio sui propri nemici sotto la guida di Mosè e Giosuè.
I mosaici dell’arco di trionfo, che costituiva l’originaria parete frontale dell’abside, si sono conservati in modo quasi completo dal 430 circa. Il tema scelto è l’infanzia di Gesù, ovvero la rivelazione di Dio al suo popolo in Cristo, figlio della Vergine Maria.