La decoración en mosaico, conservada del pontificado de Sixto III, se despliega en la nave central y en el arco triunfal, representando una de las más significativas de su tipo y marcando el inicio del arte narrativo cristiano a gran escala. Los mosaicos de la nave ilustran la historia del pueblo judío ante y sub legem, es decir, antes y después del dictado divino de las Tablas de la Ley a Moisés: en el lado izquierdo se narran las historias de Abraham y Jacob. Como precursores de Cristo, representan el crecimiento y evolución del pueblo de Dios que, por otro lado, logra vencer a sus enemigos bajo el liderazgo de Moisés y Josué.
Los mosaicos del arco triunfal, que formaban la pared frontal original del ábside, se conservan casi en su totalidad desde aproximadamente el año 430. El tema elegido es la infancia de Jesús, o la revelación de Dios a su pueblo en Cristo, hijo de la Virgen María.