A decoração em mosaico, preservada desde o pontificado de Sisto III, se desdobra na nave central e no arco triunfal, representando uma das mais significativas de seu gênero e marcando o início da arte narrativa cristã em grande escala. Os mosaicos na nave ilustram a história do povo judeu ante e sub legem, ou seja, antes e depois do ditado divino das Tábuas da Lei a Moisés: no lado esquerdo, são narrados os eventos de Abraão e Jacó. Como precursores de Cristo, eles representam o crescimento e a evolução do povo de Deus, que, no lado oposto, consegue vencer seus inimigos sob a liderança de Moisés e Josué.
Os mosaicos do arco triunfal, que formava a parede frontal original da abside, estão quase completamente preservados desde o ano 430 aproximadamente. O tema escolhido é a infância de Jesus, ou seja, a revelação de Deus ao seu povo em Cristo, filho da Virgem Maria.