La Cappella Sistina, detta “del Presepe” fu commissionata da Papa Sisto tra il 1585 ed il 1587. Domenico Fontana, architetto di fiducia del Papa, edificò la più grande cappella nella Roma dell’epoca su una pianta a croce greca dotata di due cappelle sussidiarie. Impostata su tamburo traforato da otto grandi finestre, essa incorona l’oratorio del presepe posto al piano inferiore e raggiungibile tramite una doppia scala. L’oratorio, originariamente addossato alla navata destra della Basilica ed il cui nucleo è databile all’alto medioevo, riproduce la grotta della natività di Betlemme. Il Tabernacolo di Ludovico del Duca in bronzo dorato è un elemento teologico chiave dell’intera Cappella Sistina. Con i suoi portici e le sue colonne avvolte da viti, rimanda al Tempio di Salomone ed esprime innanzitutto il significato letterale del nome della città in cui nacque Gesù: “Betlemme”, la casa del pane.
L’esecuzione degli affreschi e dei lavori in stucco venne affidata a una squadra di numerosi artisti, sotto la direzione di Cesare Nebbia e di Giovanni Guerra. Le loro opere illustrano la storia dell’infanzia di Gesù.
Ai lati si trovano i monumenti funebri del committente Sisto V e di San Pio V.